ในอดีตสล็อตแตกง่าย ก่อนที่ผู้พลัดถิ่นจะออกตัว สิ่งอื่นที่ไม่ใช่โปรตีนที่มีโครงสร้างเหมาะสมถือเป็นความเสี่ยงต่อโรค นี่เป็นข้อสรุปที่สมเหตุสมผล เนื่องจากโรคต่างๆ มักเกิดขึ้นเมื่อโปรตีนอยู่ในรูปแบบที่ไม่ตั้งใจ กระบวนการที่เรียกว่าการพับผิด อย่างไรก็ตาม ทุกวันนี้ นักวิทยาศาสตร์ทราบดีว่าโปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบไม่เหมือนกับโปรตีนที่พับผิดอย่างไรก็ตาม IDPs ก็เหมือนกับโปรตีนอื่นๆ และโปรตีนที่บิดเบี้ยวซึ่งทราบกันดีว่ามีบทบาทในโรคที่มีรายละเอียดสูงบางโรคได้กลายเป็นความผิดปกติ โปรตีนเอกภาพเช่น ก่อให้เกิดโปรตีนพันกันที่มีลักษณะเฉพาะที่พบในโรคอัลไซเมอร์ ดูเหมือนว่าสำหรับโรค alpha-synuclein และ Parkinson’s นักวิทยาศาสตร์บางคนคิดว่าโปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบมีแนวโน้มที่จะพับผิดมากกว่าชนิดอื่น แต่ความสัมพันธ์ยังไม่ชัดเจน ด้วยการทำความเข้าใจพฤติกรรมการพับโปรตีนอย่างเต็มรูปแบบ นักวิทยาศาสตร์หวังว่าจะได้รับข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับสาเหตุของโรคดังกล่าว
การมีปฏิสัมพันธ์ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบอาจนำไปสู่แนวทางใหม่ในการรักษา
นักพัฒนายามักมุ่งเน้นไปที่การสร้างโมเลกุลที่จับกับโปรตีนที่มีโครงสร้างสูงซึ่งทำปฏิกิริยาในเซลล์ นั่นหมายถึงการผูกมัดกับสิ่งที่เรียกว่า “ไซต์ที่ใช้งานอยู่” แต่ความเข้าใจใหม่เกี่ยวกับผู้พลัดถิ่นเปิดโอกาสสำหรับการออกแบบยาที่เข้าไปยุ่งเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน โดยการผูกมัดกับโปรตีนที่มีความผิดปกติภายใน หรือผูกมัดกับไซต์บนโปรตีนคู่ที่ IDP ยึดติด
“แนวคิดในการกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบนั้นยังคงมีความท้าทายอย่างมาก” Kriwacki กล่าว “เป็นไปได้มากขึ้นคือการกำหนดเป้าหมายไซต์ที่มีผลผูกพันกับโปรตีนที่พับ [พันธมิตร]” หากทราบว่าลำดับสั้น ๆ ของโปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบจับกับโปรตีนอื่นที่กระตุ้นสถานะของโรค โมเลกุลขนาดเล็กอาจเลียนแบบลำดับนั้น จับกับโปรตีนที่เป็นคู่และปิดการใช้งานมัน ยาต้านมะเร็งที่พัฒนาโดยบริษัทยา Roche นั้นทำมาจาก Nutlin-3a ซึ่งเป็นสารเคมีที่ทำงานในลักษณะนี้ Nutlin-3a ป้องกัน IDP ที่มักเกี่ยวข้องกับมะเร็ง p53 จากการมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนที่เป็นพันธมิตร
แน่นอน ความเข้าใจในปัจจุบันของนักวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับโปรตีน
ที่ไม่เป็นระเบียบถือว่ารูปแบบที่ศึกษาในอาหารในห้องปฏิบัติการนั้นในความเป็นจริงแล้วไม่เป็นระเบียบในเซลล์ ซึ่งเป็นแนวคิดที่นักวิจัยบางคนท้าทาย
ข้อสงสัยเกี่ยวกับความผิดปกติ
เช่นเดียวกับการเปลี่ยนกระบวนทัศน์ แนวคิดที่ว่าโปรตีนสามารถถูกรบกวนได้ แต่ยังคงทำงานได้ยังคงมีความกังขาอยู่ “ฉันคิดว่าคนส่วนใหญ่ยอมรับความวุ่นวาย” ไรท์กล่าว “แต่ยังมีนักวิจารณ์อยู่สองสามคน” การศึกษา IDP ส่วนใหญ่ดำเนินการในอาหารในห้องแล็บมากกว่าในเซลล์ที่มีชีวิต เนื่องจากเทคนิคในปัจจุบันส่วนใหญ่นั้นไม่ละเอียดอ่อนพอที่จะทำให้การศึกษาโปรตีนในปริมาณน้อยที่มีอยู่ในเซลล์จริง นักวิทยาศาสตร์มักใช้เซลล์แบคทีเรียเพื่อสร้างสำเนาโปรตีนจำนวนมาก โปรตีนจะถูกแยกออกมาและศึกษาภายใต้สภาวะที่ประดิษฐ์ขึ้น สิ่งนี้ทำให้นักวิจัยบางคนตั้งคำถามว่าสถานะของผู้พลัดถิ่นที่เห็นได้ชัดว่าเป็นเพียงสิ่งประดิษฐ์ของสภาพแวดล้อมในห้องปฏิบัติการ ในสภาพแวดล้อมที่แท้จริงของเซลล์ซึ่งมีโมเลกุลอื่นหนาแน่นกว่ามาก โปรตีนอาจถูกพับเก็บ นักวิจารณ์โต้แย้ง
นักประสาทวิทยา Dennis Selkoe จาก Harvard Medical School และเพื่อนร่วมงานได้ตีพิมพ์บทความที่มีการโต้เถียงในปี 2554 ที่เสนอว่าโปรตีน alpha-synuclein ซึ่งเชื่อกันอย่างกว้างขวางว่าผิดปกติในรูปแบบที่มีสุขภาพดีมีอยู่จริงในสภาพที่มีโครงสร้างภายในเซลล์ ทีมของ Selkoe ได้ศึกษา alpha-synuclein ที่ได้จากเซลล์สมองของมนุษย์ที่ปลูกในจานทดลอง โดยรายงานว่าโปรตีนดังกล่าวดูเหมือนจะเกิดขึ้นตามธรรมชาติในฐานะ “tetramer” ที่มีรูปร่างเป็นเกลียวของโปรตีน 4 ชนิด เมื่อเทียบกับโปรตีนชนิดเดียวที่ไม่มีโครงสร้าง
แต่ผลการวิจัยมีความขัดแย้งกันอย่างมาก และคนอื่น ๆ ไม่สามารถทำซ้ำได้ Philipp Selenko นักชีวเคมีที่สถาบัน Leibniz Institute of Molecular Pharmacology ในกรุงเบอร์ลิน ใช้ NMR เพื่อแสดงให้เห็นว่า alpha-synuclein ไม่มีโครงสร้างภายในแบคทีเรียE. coli ที่ไม่บุบสลาย นักชีววิทยา Guy Lippens จาก Lille University of Science and Technology ในฝรั่งเศสและเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าโปรตีน tau ก็ปรากฏว่าไม่มีโครงสร้างในเซลล์ไข่กบที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ ลิปเพนส์กล่าวว่าคำถามที่ว่า IDPs ที่ศึกษาในห้องปฏิบัติการทั้งหมดมีความผิดปกติอย่างแท้จริงในเซลล์หรือไม่ยังคงเปิดอยู่
สมมติว่าโปรตีนไม่มีโครงสร้าง ความลึกลับอีกอย่างคือวิธีที่พวกมันหลบเลี่ยงการย่อยสลาย เซลล์มีกลไกที่รับรู้โปรตีนที่ไม่ได้พับอย่างเหมาะสมและย่อยพวกมัน ทฤษฎีหนึ่งตั้งข้อสังเกตว่าเนื่องจากผู้พลัดถิ่นขาดพื้นที่ประเภทที่ระบบการย่อยสลายรับรู้ โปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบจึงปรากฏต่อเซลล์เป็นโปรตีนที่ถูกพับ อีกทฤษฎีหนึ่งถือได้ว่าโปรตีน “พี่เลี้ยง” จับกับ IDP เพื่อทำให้พวกมันเสถียร เพื่อไม่ให้เซลล์กินเข้าไป ทฤษฎีที่สามแนะนำว่า IDPs ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดและเก็บไว้ที่ระดับต่ำในเซลล์ แยกย่อยเมื่อไม่ต้องการ การศึกษาโปรตีนภายใต้สภาวะธรรมชาติในเซลล์จะช่วยได้คำตอบ
แม้จะมีการรับรู้ถึงความผิดปกติในโปรตีนมากขึ้น แต่ก็ยังมีการวิจัยอีกมากที่ต้องทำ ในมุมมองใหม่ที่วุ่นวายของโลกโปรตีน นักวิทยาศาสตร์ต้องทบทวนทุกสิ่งที่พวกเขาคิดเกี่ยวกับโครงสร้างและหน้าที่ Tompa กล่าวว่า “เช่นเดียวกับในฟิสิกส์” จักรวาลโปรตีนดูเหมือนจะมีสสารมืดที่เราละเลยไป ซึ่งตอนนี้กลายเป็นสิ่งสำคัญในเซลล์สล็อตแตกง่าย
